论文摘要：目的观察阿德福韦酯治疗拉米夫定耐夯隧性乙型肝炎的疗效及安全性。方法采用随机、双盲、拉米夫定对照的研究方法，选择56名慢性乙型肝炎患者作为研究对象，停用原来的拉米夫定。按1：1随机口服阿德福韦酯10 m∥d或拉米夫定100 mg／d，治疗疗程6个月。分别观察两组血清生化学指标、HBv DNA水平、HBv血清学标志物变化以及不良反应的发生率。结果治疗6个月后服用阿德福韦酯的患者血清HBvDNA水平均显著下降，有25例(89．3％)患者的血清HBV DNA有应答，√虹，T复常率为100％。均显著高于拉米夫定纽。血清HBeAg阴转率两组问差异无显著性(P=o．237)。服用阿德福韦酯或拉米夫定6个月，两组均无严重不良反应。结论阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎具有较好的疗效，安全性好。
关键词： 阿德福韦酯；拉米夫定耐药；慢性乙型肝炎
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎具有抑制病毒迅速、疗效好的优点fl】。但随着拉米夫定疗程的延长，YMDD耐药变异株的出现，给持续有效的治疗带来了麻烦伪。阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，口服后可迅速水解成阿德福韦从而发挥抗病毒作用【3】。我国第一个研制成功的阿德福韦酯口服片剂(代丁)的上市，为治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎提供了新的选择【4】。为进一步研究国产阿德福韦酯的临床疗效，我们采用了随机、双盲、拉米夫定对照的研究方法，对阿德福韦酯用于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎的疗效及安全性进行了观察。现报道如下：1资料与方法1．1病例选择选择2006年1月。2006年6月在西安市传染病院门诊就诊的慢性乙型肝炎患者。根据2000年9月西安第10次全国病毒性肝炎肝病学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》选择病例。共有56例慢性乙肝患者纳入研究。其中，男性49例，女性7例。所有患者HBsAg、HBeAg双阳性，服用拉米夫定6—24个月后出现YMDD变异，血清HBV DNA大于l 05拷贝，mL，血清ALT水平大于正常值。1-2治疗方案采用随机、拉米夫定对照、双盲设计。符合研究条件的56例患者在2周内进入研究。停用原来的拉米夫定，按l：1随机接受阿德福韦酯10m鲥，口服，或拉米夫定100 m鲋，口服，治疗疗程6个月。阿德福韦酯(代丁)由天津药物研究所生产，拉米夫定(贺普定)由葛兰素史克医药公司生产。1．3检测指标治疗前后每月检查血尿常规、血生化、血清HBV DNA、乙型肝炎病毒血清标志物及腹部B超等指标，观察治疗6个月后HBV DNA水平下降值、HBeAg阴转患者比例、血清生化应答率及血清ALT复常患者比例；定期检查肝、肾功能；记录患者症状、体征变化及不良事件。1．4统计学方法采用x z检验、方差分析，检验水准仪=0．05。2结果2．1 患者基线指标均衡性检验纳入研究共56例慢性乙肝患者，其中阿德福韦酯组28例，拉米夫定组28例。两组患者的年龄、体重、身高、研究前血清ALT水平、连续服用拉米夫定的时间和血清HBV DNA水平等差异均无显著性(P>O．05)。2．2血清乙肝病毒载量变化与HBeAg转阴率本研究将HBV DNA应答定义为治疗后血清HBV DNA水平≤103拷贝，mL或与治疗前相比血清HBV DNA水平下降≥2l0910拷贝／mL以上。阿德福韦酯组的13例患者(46．4％)，拉米夫定组的11例患者(39．3％)在治疗1个月后，血清HBvDNA的载量开始逐渐降低。治疗3、6个月时的HBV DNA应答见表l，治疗6个月后所有患者的血清HBV DNA水平均显著下降，其中阿德福韦酯组有25例(89．3％)患者血清HBV DNA有应答，拉米夫定组有16例(57．1％)患者血清HBV DNA有应答。阿德福韦酯组血清HBV DNA应答率显著高于拉米夫定组。血清HBeAg阴转两组均出现在研究开始3个月后，到6个月后阿德福韦酯组共有10例(35．7％)患者HBeAg阴转，拉米夫定组有6例(21．4％)患者HBeAg阴转，两组间差异无显著性(P=O．237)。表1 HBV DNA应答率例(％)2．3肝功能评估在实施研究治疗方案3个月和6个月后，阿德福韦酯组的ALT复常率分别为96．4％(27例)和100％(28例)，拉米夫定组的ALT复常率为78．6％(22例)和85．7％(24例)，见表2。表2 ALT复常率例(％)2．4不良反应阿德福韦酯组有l例发生阵发性腹痛，未作特殊处理，继续服药l周后腹痛消失，该组另有1例发生脱发现象，其余未见任何不良反应。3讨论拉米夫定的临床应用已有数年，它能迅速抑制HBV复制，使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻和阻止肝脏纤维化进展，从而减少各种并发症，显著改善患者预后阎。但拉米夫定的广泛应用带来了较为严重的耐药问题。拉米夫定治疗1年后有16％一32％的患者因发生YMDD变异而对拉米夫定产生耐药，随着治疗时间的延长，耐药率显著增加，治疗5年时，HBv对拉米夫定的耐药率可高达69％阎。．阿德福韦酯是新一代抗乙型肝炎病毒药物，为腺嘌呤磷酸酯类化合物，在体内迅速完全代谢为母体药物阿德福韦(adefoyir，PMEA)。PMEA与拉米夫定区别在于PMEA本身含有磷酸基因，因此PMEA在多种细胞内有较强的活性且是强效的病毒抑制剂，所以PMEA与拉米夫定比较，有更强的抗HBV效力。多项研究报道证实，阿德福韦酯对于拉米夫定耐药病毒株有显著的抑制作用r7)。如BENHAMOu等嗣观察了阿德福韦酯治疗合并HIV一1感染和拉米夫定耐药的HBV感染者的有效性和安全性。35例患者给予阿德福韦lO m州，48周后，病人HBVDNA血清浓度与基线相比，每一个时间点都显著下降(P<0．0001)。综合临床试验结果．阿德福韦酯不仅对于野生HBV具有显著抑制作用，而且对于拉米夫定耐药突变株也具有显著的抑制作用。本研究应用国产阿德福韦酯10 mg，d治疗对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎28例。在治疗1个月后，血清HBV DNA的载量就开始逐渐降低。治疗6个月后所有患者的血清HBV DNA水平均显著下降，有25例(89．3％)患者的血清HBV DNA有应答，显著高于拉米夫定组。用阿德福韦酯治疗6个月后的ALT复常率为100％，也显著高于服用拉米夫定组的ALT复常率(85．7％)。血清HBeAg阴转则出现在研究开始3个月后。到6个月后，两组问差异无显著性(P=0．237)，这可能与病例数少有关。本研究中服用阿德福韦酯和拉米夫定的两组不良反应发生率均比较低，无严重不良反应，两组间差异无显著性，表明国产阿德福韦酯具有较好的安全性。
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