[论文关键词] 胃肠道间质瘤; 发病机制; 免疫组织化学; 影像学; 内镜超声; 靶向治疗

　　
　　20世纪80年代由mazur和ciark[1]利用电镜和免疫组织化学等方法对胃肠道间质瘤组织来源进行观察,提出了胃肠道间质瘤(gastrointestina stromal tumors,GIST)的概念,本文就GIST流行病学、发病机制、诊断和治疗相关性研究进展作一综述。
　　1 流行病学
　　文献报道GIST发病率为(1～2)/10万[2],占胃肠道肿瘤的0.1%～0.3%。在美国每年新发病例为4000～6000例,年发病率约为(11～14.5)/100万,患病率估计达129/100万[3]。发病高峰位于50～70岁之间的人群,40岁以下少见,青少年罕见。
　　2 发病机制
　　2.1 c-kit 基因突变
　　1998年Hirota[4]率先发现GIST中存在c-kit基因功能获得性突变及c-kit蛋白产物CD117的表达。C-kit基因位于人染色体4q11-21,编码产物为CD117,是一种145KDa的跨膜糖蛋白,为酪氨酸激酶受体,正常情况下,CD117与其配体SCF结合,使酪氨酸激酶磷酸化,促发细胞信号传导活化下游转录因子而调节基因表达,控制细胞生长、增殖和分化。正常体内造血干细胞、肥大细胞、生殖细胞和胃肠道起搏细胞(caja)等均可表达CD117。研究发现GIST发生主要与c-kit基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增殖失控有关。80%～88% GIST的发生源于c-kit基因功能获得性突变,即CD117。c-kit突变多表现在外显子11、9、13或17。外显子11突变长发生于胃和小肠,病理形态以梭形细胞和混合细胞型为主,其次是外显子9的突变,主要发生于小肠。外显子13和17变异较少,c-kit基因突变提示肿瘤恶性度高,预后不良。
　　2.2 PDGFR-a(血小板源性生长因子受体-a)突变
　　2003年Heinrich等[5]在c-kit突变阴性的GIST中发现了血小板生长因子受体a(PDGFR-a)的表达即CD34+,是GIST发生的另一种重要原因。PDGFR-a的基因定位于人染色体4q11-21与c-kit基因突变连锁,分子质量为185KDa,属酪氨酸蛋白激酶家族。近35% c-kit突变阴性的GIST存在PDGFR-a基因的活化突变,主要发生在外显子12、18及9。PDGFR-a的突变多发生于胃,病理形态以上皮和混合形细胞为多,恶性度较低。
　　2.3 野生型GIST
　　c-kit和PDGFR-a基因均无突变的GIST,即野生型GIST,此型较少,其发生机制尚不十分明确,可能与酪氨酸激酶被活化有关。最近研究表明,DOGI抗体的特异度和敏感度优越于CD117和CD34,尤其是诊断KIT阴性GIST。PKC-theta(蛋白激酶的一种)在所有的GIST中均有所表达,但目前尚未应用于临床。
　　3 病理学表现
　　3.1 GIST的生长方式
　　GIST可向腔内和/或腔外生长,通常与周围组织界限清楚,可有或无包膜,切面灰红或灰白色,较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。肿瘤生长方式有腔内型:向腔内生长,表面可出现溃疡;壁内型:沿胃肠道管壁内生长,舯物表面黏膜隆起;腔外型:向腔外生长舯物;混合型:腔内、腔外混合生长。
　　3.2 组织学特点
　　上皮样细胞、梭形细胞和混合型细胞[6-3],GIST具有很大的组织学变异,需借助免疫组化来验证诊断。GIST呈阳性表达的标记物有:kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(结蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)[6],其中KIT是最特异、最敏感的标记物,然而约5%的GIST为KIT阴性,且这类患者的一部分可能获益于KIT靶向治疗。
　　4 临床分期依据和危险性判断
　　GIST恶性倾向明显,肿瘤的大小和核分裂数是影响复发和危险程度的主要因素。按照Fletcher等[7]2002年提出的标准,可以综合肿瘤大小和核分裂象两方面因素将GISTs分为极低度侵袭危险性(verylow risk,VLR)、低度侵袭危险性(low risk,LR)、中度侵袭危险性(intermediate risk,IR)和高度侵袭危险性(high risk,HR)。见表1。
　　5 临床特征
　　5.1 发病人群
　　目前公认GIST发病人群为40～70岁,中位年龄60岁,男多于女,GIST可发生在消化道从食管到肛管的任何一个部位,据报道[8]原发于胃的间质瘤占50%～60%,小肠为25%～30%,在小肠中依次为空肠、回肠和十二指肠,直肠5%,食管2%,其他腹部器官(如阑尾,胆囊,胰腺和腹膜)5%,发生在肠管以外的肿瘤被称为胃肠道外间质瘤(EGISTS)。大部分无明显症状,需手术病理明确诊断。
　　5.2 常见症状
　　约25%GIST 有消化道出血,由于肿瘤增长过快使血供不足致黏膜缺血、糜烂、溃疡、中心坏死,破溃于胃及肠腔,有报道破裂入腹腔引起腹腔大量出血;腹部隐痛不适,腹痛,部分出现急腹症(溃疡,穿孔);腹部包块(外向生长及周围组织浸润);多达25%呈非特异性症状,如乏力、恶心、呕吐、早饱等。吞咽困难和体重减轻是食管GIST的主要表现,亦可为放射线下肿物。胃和小肠GIST主要是出血、腹痛或触及肿物。完全性或部分性肠梗阻,肠套叠也可能发生。回肠肿瘤表现为腹痛和肿块的女性常被误诊为妇科肿瘤。结肠GIST相对少见,但绝大多数都伴随出血、腹痛、腹块或排便习惯改变,直肠GIST比食管和结肠更多见,表现为出血、疼痛,在肛查和妇科检查被偶然发现,极少数GIST可发生于阑尾或胆囊,类似急性阑尾炎和胆囊炎症状,穿孔时可出现急性腹膜炎脓肿或腹水。原发于网膜,肠系膜或后腹膜相对罕见,可无胃肠道症状,常为单发腹膜内肿物,主要症状是腹痛和肿块。GIST常见转移部位是肝脏和腹腔,可为血行和种植转移,淋巴转移不常见。
　　6 辅助检查
　　6.1 影像学
　　6.1.1 上消化道钡餐检查 对腔内型可表现充盈缺损,亦可出现黏膜破坏,表面形成溃疡,推移、受压改变等。
　　6.1.2 CT和MRI的图象 随病灶大小显示不同特征,小病灶多为圆形或类圆形,密度均匀,平扫或增强显示瘤体密度均匀,大病灶多为不规则分叶状,密度不均,中心可见小片或大片状低密度区,增强后呈不均匀强化。增强扫描,肿瘤实质部分呈中度至明显强化,多为不均匀强化,且静脉期强化高于动脉期。多排螺旋CT和多平面重建技术可提高诊断率。MRI对肝转移灶诊断优于CT。FDG-PET(18-氟脱氧葡萄糖正电子放射体层摄影)对肿瘤代谢情况较敏感,诊断特异不高。PET/CT对胃肠间质瘤的分期和治疗监测非常有效,可以观察到肿块内的代谢情况,为诊断和治疗提供依据,亦可在影象引导下经皮穿刺活检,行组织学及免疫组化检查。
　　6.2 内镜检查
　　GIST内镜表现为黏膜下或腔内肿物呈椭圆形、球形、半球形或分叶状隆起,表覆正常黏膜,色泽正常,有时可见脐样破溃,基底宽,可有黏膜桥形皱襞。若肿瘤在黏膜下,质硬表面黏膜可滑动。内镜下GIST形态与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤较难区别,且部分GIST为外生性生长,内镜下不宜发现。黏膜下肿瘤内镜活检阳性率低,不适当的术前活检可能导致肿瘤种植播散和出血,多需手术后病理诊断。目前EUS是监测黏膜下肿瘤的首选方法,可采用超声微探头,也可用标准超声内镜,EUS可清晰显示病变来源与胃壁各层结构,部位以及病变的大小,形状,边缘和回声等情况。超声内镜下表现[9]来自胃肠壁的第4层低回声区(固有肌层)的高回声结节。有时也发生于第2层低回声区(黏膜肌层)或黏膜肌深处,偶见于第3层高回声区或黏膜下层,后者被认为是起源于黏膜肌层或固有肌层的肿瘤通过生长突破了黏膜下层。文献报道EUS可判断间质瘤良恶性,chak等[10]报道肿瘤大于4cm、边界不规则、内部回声>4mm的囊性变是恶性瘤表现。Palazzo等[11]报道肿瘤直径<3cm、边界规则、内部回声均匀是良性间质瘤表现。目前认为,所有GIST均有潜在恶性,不能简单以良恶性划分,应该进行侵袭危险性的分级。EUS图象显示肿瘤较大、边界不清、外形不规则、内部回声不均匀等是明显较高侵袭危险性特点可以直接手术。
 

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